Nakon početaka u njemačkom Ditzingenu i potom ozbiljnih prvih koraka u Marsoniji gdje je upisao i prve seniorske nastupe, Mario Mandžukić nastavio je karijeru u NK Zagrebu gdje je zapeo za oko čelnicima zagrebačkog Dinama koji ga je za 1.3 milijuna eura doveo kao zamjenu za Eduarda Da Silvu. Mandžukić se brzo isplatio Dinamu, sjajna predstava u Amsterdamu donijela je Dinamu Europsku ligu, a Mandžukiću samopouzdanje za uspjeh u modrom dresu. U narednom razdoblju nametnuo se kao prvi napadač maksimirskog kluba u čijem je dresu u sezoni 2008-2009. bio prvi strijelac lige. U ljeto 2010., Mandžukić je za sedam milijuna eura preselio u Wolfsburg. gdje je nakon odlaska Edina Džeke postao prvi izbor u napadu. Nakon sjajnih igara za Hrvatsku na Euru 2012., Mandžukića je 26. lipnja 2012. kupio Bayern u kojem se odlično snašao i istisnuo njemačkog reprezentativca Marija Gomeza iz prvog sastava. Već u prvoj sezoni Mandžukić je s Bayernom osvojio trostruku krunu, a u finalu Lige prvaka bio je i strijelac u pobjedi od 2:1 nad Borussijom Dortmund. S izvrsnim igrama nastavio je i naredne sezone pod vodstvom Pepa Guardiole, a Bayern je osvojio duplu krunu u Njemačkoj. Mandžukić se u ljeto 2014. godine odlučio na promjenu kluba te je pojačao tadašnjeg prvaka Španjolske i viceprvaka Europe, madridski Atletico. Nakon jedne sezone provedene na Vicente Calderonu, Mandžukić je ponovno pojačao aktualnog europskog viceprvaka, torinski Juventus.
Mandžukić je bio član mlađih hrvatskih selekcija, a za A reprezentaciju debitirao je u (nevažnom) kvalifikacijskom porazu u Makedoniji 17. studenoga 2011. Prvijenac je zabio u domaćem porazu od Engleske 2008. godine, a nakon dobrih kvalifikacija za Euro 2012., u Poljskoj i Ukrajini nametnuo se kao jedna od najvećih napadačkih zvijezda te je s tri pogotka podijelio titulu najboljeg strijelca koja je službeno, zbog najviše asistencija, pripala Španjolcu Fernandu Torresu. Na SP-u 2014. godine zabio je dva pogotka u dva susreta, no Hrvatska ipak nije prošla skupinu s Brazilom, Kamerunom i Meksikom. Nastupio je na Europskom prvenstvu 2016. godine u Francuskoj, a potom je bio među ključnim igračima Hrvatske na putu do srebrne medalje na Svjetskom prvenstvu u Rusiji kada je zabijao golove u osmini finala, polufinalu i finalu. Nakon SP-a u Rusiji odlučio se oprostiti od hrvatske reprezentacije.
Mario Mandžukić pravi je nasljednik Ivice Olića u reprezentativnom dresu jer s njim ne dijeli samo puno klubova u kojima su igrali (Marsonia, Zagreb, Dinamo, Bayern, Wolfsburg) već i pozitivne karakteristike u igri - odlučnost, silna trka, beskompromisnost, borbenost. Mandžukić ima fantastične fizičke potencijale, skok igru i trku, a sve to nadograđuje snalažljivošću pred golom, udarcem i tehnikom.